بین النهرین بخشی از قلمرو ایران
پس از تصرف بین النهرین، این سرزمین به مدت زیادی زیر تسلط هخامنشیان قرار داشت. البته در این مدت ـ که بیش از ۲۰۰ سال طول کشید ـ بابلی ها و مردم سراسر بین النهرین، شورش هایی را علیه هخامنشیان انجام دادند که البته ناموفق بودند. در یکی از این شورش ها، خشایارشا پسر داریوش بزرگ دستور داد، همه شورشیان را از بین برده و همچنین مجسمه ای را که معروف است، هرکس می خواسته در بابل پادشاه شود، باید با آن دست می داد، را از بین ببرند تا دیگر کسی جرئت نکند در بین النهرین و مخصوصا بابل، که مرکز شورش های بین النهرین بوده، ادعای پادشاهی بکند. اوضاع به همین صورت باقی ماند تا آنکه اسکندر مقدونی، پادشاه یونان و مقدونیه، به ایران حمله کرد و در اربیل، داریوش سوم، پادشاه ایران را شکست داد. پس از این پیروزی، تمامی شهرهای میان دورود دروازه های خود را یکی پس از دیگری، به روی اسکندر گشودند و او را پادشاه خود خواندند. اما دیری نپایید که اسکندر در سن ۳۲ سالگی در بابل مریض شد و درگذشت.
اسکندر مقدونی
پس از درگذشت او ، قلمروش تجزیه شد و میان سردارانش تقسیم شد. بین النهرین ، ایران ، سوریه ، فلسطین و قسمتی از ترکیه به سلوکوس رسید و او حکومت سلوکیان را در این نواحی تاسیس کرد. بیش از یک قرن بعد، حکومت سلوکیان به وسیله پارت ها که از اقوام آریایی ساکن در ایران بودند، از بین رفت و بین النهرین جز ء قلمرو ایران شد. این سرزمین تا پایان دوره ساسانیان در ایران، بین حکومت های ایرانی ( اشکانیان و ساسانیان ) و امپراتوری روم دست به دست شد و هیچ وقت، به طور کامل به طرفین جنگ نرسید. عاقبت اعراب مسلمان موفق شدند بین النهرین را تصرف کنند و به عمر بین النهرین باستان خاتمه بدهند.
